Dr hab.n.med. Roman Nowicki
Powierzchowne infekcje grzybicze stanowią obecnie poważny problem epidemiologiczny, terapeutyczny i społeczny, z którym stykają się nie tylko dermatolodzy pierwszego lekarze pierwszego kontaktu, ale również specjaliści innych dziedzin medycyny. Pomimo, iż dermatofity, grzyby drożdżopodobne i pleśnie atakujące naskórek, paznokcie i włosy nie zagrażają życiu pacjenta, wywołują one przewlekłe i zakaźne dermatozy. Grzyby są także ważnym czynnikiem etiologicznym wielu chorób alergicznych [1, 2]. Terapia powierzchownych infekcji grzybiczych różni się zasadniczo od leczenia grzybic układowych.
Grzyby chorobotwórcze są łatwo przenoszone bezpośrednio z osoby chorej na osoby z najbliższego otoczenia, ze zwierząt (psy, koty, świnki morskie, chomiki) na ludzi. Grzybicą można zakazić się także w sposób pośredni poprzez kontakt z zarodnikami grzybów znajdującymi się na dywanach, matach kąpielowych, meblach, ubraniach, czapkach, grzebieniach, sztućcach, a nawet w tapicerce samochodowej. Do rozpowszechnienia grzybic powierzchownych (g.p) przyczyniły się następujące czynniki:
* starzenie się społeczeństwa,
* noszenie nieprzewiewnych ubiorów i obuwia wykonanego z materiałów syntetycznych,
* częste stosowanie antybiotyków, kortykosteroidów i leków immunosupresyjnych,
* większa aktywność fizyczna i masowe korzystanie z publicznych pływalni i klubów fitness [3,4].
Lokalizacja infekcji grzybiczej związana jest z wiekiem pacjentów: na grzybicę skóry owłosionej głowy częściej chorują dzieci, a dorośli na grzybicę stóp i paznokci. Najczęstszym czynnikiem etiologicznym grzybicy skóry owłosionej głowy jest dermatofit Microsporum canis, a w przypadku grzybicy stóp i paznokci Trichophyton rubrum i Trichophyton mentagrophytes var. granulosum [5, 6]. Wśród grzybów drożdżopodobnych największe znaczenie odgrywa gatunek Candida albicans. Wywołujące łupież pstry drożdżaki lipofilne Malassezia furfur odgrywają ważną rolę w etiopatogenezie atopowego zapalenia skóry (AZS) i zapalenia łojotokowego (sebborhoeic dermatitis) [7, 8].
Tradycyjnie, powierzchowne infekcje grzybicze, a zwłaszcza grzybica paznokci, wymagały długiego czasu terapii i charakteryzowały się wysokim odsetkiem nawrotów. Wprowadzenie do terapii grzybic nowoczesnych leków triazolowych (itrakonazolu i flukonazolu), morfoliny (amorolfiny) oraz alliloamin (terbinafina, naftifina) zwiększyło możliwość skutecznej terapii tych przewlekłych zakażeń (tab.I) [9].
Tabela I. Rozwój terapii przeciwgrzybiczej
ROK NAZWA LEKU 1907 Maść Whitfielda 1940 Kwas undecylenowy 1951 Nystatyna 1958 Gryzeofulwina 1969 Mikonazol, Klotrimazol 1973 Cyklopiroks 1974 Ekonazol 1977 Ketokonazol 1980 Itrakonazol 1981 Amorolfina, Bifonazol 1982 Flukonazol 1988 Terbinafina 1992 Flutrimazol
Współcześnie stosowane leki przeciwgrzybicze należą do pięciu grup farmakologicznych: polienów (nystatyna, natamycyn), azoli (ketokonazol, itrakonazol, flukonazol), alliloamin (Terbinafina, naftifina), morfolin (amorolfina) oraz hydroxypirydynonu (cyklopiroks) (tab. II) [10, 11].
Tabela II. Leki stosowane w leczeniu grzybic powierzchownych
Grupa leków Nazwa międzynarodowa Nazwa handlowa, postać leku, producent POLIENY Nystatin
Nystatyna – tabl. dopochw. (ICN Polfa Rzeszów) , Nystatyna – zawiesina, puder (Pliva Kraków), Macmiror complex -globulki dopoch., maść dopoch. (Poli Industria Chimica), Triacomb – krem (Technilab) Natamycin
Natacyn – krople do oczu, zawiesina (Alcon),
Natamycyna – tabl. dopoch. (Unia), Pimafucin – krem, krople doustne, globulki dopoch. (Yamanouchi)
Pimafucort prep. złoż.: natamycyna, neomycyna, hydrokortyzon – emulsja, maść, krem (Yamanouchi) AZOLE LEKI IMIDAZOLOWE Miconazole Daktarin – krem, żel do jamy ustnej, puder (Janssen-Cilag)
Gyno-Daktarin -glob. dopoch., Gyno-Femidazol (Polfa-Grodzisk)
Mycosolon prep. złoż.: mikonazol, mazipredon – maść (Richter) Clotrimazole Canesten – krem, roztwór, tabl. dopoch. (Bayer), Clotrimazol – tabl. dopoch. (Polfa-Grodzisk), Clotrimazolum-krem, tabl. dopoch. (GlaxoSmithKline Pharmaceuticals), Clotrimazolum-krem (Homeofarm), Clotrimazolum 1% -krem (Ziaja), Clotrimazolum – płyn (Terpol), Clotrimazolum -maść do oczu (Jelfa), Plimycol- krem, płyn, tabl.dopochw. (Pliva Kraków) Econazole
Pevaryl – krem, puder, maść, lipożel, szampon (Janssen-Cilag)
Pevisone – prep. złoż.:ekonazol, triamcynolon – krem, maść (Janssen-Cilag) Isoconazole Travogen – krem (Schering AG)
Travocort (Schering AG) prep. złoż: izokonazol,diflukortolon – krem
GynoTravogen – glob.dopoch.(Schering AG) Chlormidazole Polfungicid – płyn (ICN Polfa ), Polfungicid – maść (Unia) Bifonazole Mycospor – roztwór, krem, puder, żel (Bayer)
Mycospor Onychoset – maść do leczenia grzybicy paznokci (Bayer) Ketoconazole Nizoral – szampon, tabl., krem (Janssen-Cilag) , Ketokonazol – tabl. (Anpharm) Flutrimazole Micetal – krem, żel (Medagro Intenational) LEKI TRIAZOLOWE Itraconazole Orungal – kaps. (Janssen-Cilag) Fluconazole Diflucan – kaps. (Pfizer), Fluconazole – (Terpol), Flumycon -tabl. (Pliva Kraków) ALLILOAMINY Terbinafina Lamisil – tabl., krem (Novartis) Naftifine Exoderil – krem (Biochemie) MORFOLINY Amorolfina Loceryl – lakier do paznokci (Galderma) HYDROKSYPIRYDYNON Ciclopirox Batrafen – krem, płyn, lakier do paznokci (Aventis)
Dafnegin – glob.dopochw., krem dopochw. (Poli Industria Chimica)
Skuteczna terapia przeciwgrzybicza powinna być oparta na racjonalnych podstawach (tab. III).
Tabela III. Podstawy terapii przeciwgrzybiczej
1. Rozpoznanie mikologiczne przed rozpoczęciem leczenia
2. Usunięcie czynników predysponujących do rozwoju infekcji
3. Odpowiedni dobór leku
4. Znajomość zasad prowadzenia terapii
5. Współpraca z pacjentem
6. Kontrola poleczeniowa (badanie kliniczne i mikologiczne)
W każdym przypadku podejmowania terapii konieczne jest eliminowanie czynników sprzyjających rozwojowi infekcji (tab. IV) [12].
Tabela IV. Czynniki predysponujące do rozwoju infekcji grzybiczych
Czynniki wrodzone Czynniki nabyte Czynniki środowiskowe Atopia
astma, katar sienny, AZS
Zaburzenia rogowacenia
rybia łuska, rogowiec dłoni i stóp, modzele
Defekt odpowiedzi komórkowej
Defekt niespecyficznej odpowiedzi immunologicznej
Endokrynopatie
cukrzyca Urazy i mikrourazy
Kolagenozy
RZS
SLE
Twardzina CREST
Obwodowe choroby naczyń
Choroba Raynaud’a
Arterioskleroza
Sterydoterapia
Transplantacje narządów
Leczenie cytostatykami
AIDS
Niekorzystne warunki klimatyczne
Korzystanie z publicznych urządzeń kąpielowych
Noszenie niewłaściwego obuwia i skarpet
Nieodpowiednia higiena pomieszczeń
Podjęcie decyzji o rozpoczęciu leczenia infekcji grzybiczej musi poprzedzać prawidłowa diagnoza obejmująca wywiad, badanie kliniczne, mikologiczne, a niekiedy histopatologiczne. Dane wynikające z wywiadu dotyczące posiadania zwierząt domowych i ekspozycji zawodowej mogą ułatwić rozpoznanie infekcji odzwierzęcej [13]. Powierzchowne infekcje grzybicze powinny być brane pod uwagę we wszystkich stanach chorobowych skóry przebiegających ze złuszczaniem (tab.V).
Tabela V. Różnicowanie powierzchownych infekcji grzybiczych
Grzybica stóp Intertrigo, Erythrasma, Eczema, Lichen planus, Psoriasis plantaris, Keratoma plantare, Dermatitis atopica, Lues secundaria Grzybica rąk Contact dermatitis, Psoriasis palmaris, Pityriasis rubra pilaris, Eczema, Keratoma palmare Grzybica pachwinowa Candidosis, Erythrasma, Pityriasis versicolor, Intertrigo, Psoriasis, Mycosis fungoides, Contact dermatitis, Dermatitis seborrhoica, Pemphigus chronicus benignus Hailey-Hailey, Dyskeratosis follicularis Grzybica brody Folliculitis, Furunculosis, Acne, Rosacea, Actinomycosis, Iododerma, Bromoderma, Herpes simplex, Pseudofolliculitis Grzybica głowy Pityriasis simplex, Psoriasis, Eczema seborrhoicum, Dermatitis atopica, DLE, Alopecia areata, Trichotillomania, Alopecia luetica, Pyodermia Grybica twarzy DLE,Polymorphic light eruption, Psoriasis, Impetigo,Rosacea,Dermatitis seborrhoica Grzybica tułowia Psoriasis, Eczema nummulare, Pityriasis rosea Giberti, Erythema annulare centrifugum,Granuloma annulare, Lichen planus, Dermatitis seborrhoica, Pityriasis rubra pilaris, Pityriasis versicolor Grzybica paznokci Psoriasis, Lichen planus, Eczema, Onychodystrophia , Dyskeratosis follicularis, Alopecia areata, Scabies norvegica
Pomimo, iż obraz kliniczny może sugerować infekcję grzybiczą, podstawą prawidłowej diagnostyki i właściwego leczenia jest badanie mikologiczne, składające się z bezpośredniego oglądania preparatu (KOH) i hodowli. Wynik badania bezpośredniego w znacznym stopniu zależy od doświadczenia osoby badającej. Niewłaściwa technika pobierania materiału do badania mikologicznego, lub zastosowanie leków przeciwgrzybiczych przed badaniem prowadzi często do wyników fałszywie ujemnych. Badanie bezpośrednie umożliwia natychmiastowe otrzymanie wyników, jednak dla ich potwierdzenia i dokładnej identyfikacji rodzaju grzyba konieczna jest hodowla mikologiczna. Dodatni wynik hodowli jest najbardziej wiarygodnym potwierdzeniem infekcji grzybiczej. Pominięcie badania mikologicznego często prowadzi do błędów terapeutycznych, w wyniku których infekcje grzybicze przybierają nietypowy wygląd (tinea incognito) i mogą imitować inne choroby skóry [14]. Rozpoznanie czynnika infekcyjnego ma znaczenie decydujące o wyborze właściwej terapii ponieważ patogeny grzybicze wykazują różną wrażliwość na stosowane leki.
Obecnie stosowane są trzy rodzaje terapii g.p.:
o leczenie miejscowe,
o leczenie ogólne,
o leczenie skojarzone (ogólne + miejscowe).
Wybór metody leczenia zależy od miejsca i rozległości infekcji, a także od rodzaju grzyba, który jest zwykle łatwo rozpoznawany.
LECZENIE MIEJSCOWE
W większości przypadków: grzybica stóp (tinea pedis), grzybica pachwinowa (tinea inguinalis), grzybica skóry gładkiej (tinea corporis), grzybica twarzy (tinea faciei), grzybica rąk (tinea manuum) zalecane jest jedynie leczenie miejscowe (tab.VI.) [15, 16].
Tabela VI. Leki do stosowania miejscowego
GRUPA NAZWA LEKU POLIENY Nystatyna, Natamycyna AZOLE Imidazole: Mikonazol, Klotrimazol, Ekonazol, Izokonazol, Chlormidazol, Bifonazol, Ketokonazol, Flutrimazol ALLILOAMINY Terbinafina, Naftifin MORFOLINY Amorolfina HYDROKSYPIRYDYNON Cyklopiroks INNE kwas undecylenowy, fiolet gencjany i inne barwniki, tiosiarczan sodowy, siarczek selenu, pirytion cynku, glikol propylenowy
Przez wiele lat w leczeniu zakażeń wywoływanych przez dermatofity stosowano preparaty wywierające niekorzystne dla wzrostu grzybów, działanie na skórę: maść Whitfield’a – połączenie kwasów benzoesowego z salicylowym i kwas undecylenowy. Pierwszymi środkami do leczenia zakażeń drożdżakowych były barwniki. W latach trzydziestych zastosowano po raz pierwszy fiolet gencjany, który przez wiele lat pozostawał jedynym środkiem w leczeniu zakażeń drożdżakowych. Pierwszym antybiotykiem do leczenia tych infekcji była nystatyna. Natamycyna wykazuje szersze od nystatyny działanie grzybobójcze (grzyby drożdżopodobne włącznie z Malassezia spp., dermatofity, Scopulariopsis brevicaulis). Natamycyna może być stosowana u kobiet ciężarnych, noworodków i dzieci. Zalecana jest szczególnie w odprotezowym zapaleniu jamy ustnej, wywiera działanie synergistyczne wobec preparatów imidazolowych.
INHIBITORY BIOSYNTEZY ERGOSTEROLU
Zarówno azole, alliloaminy jak i morfoliny hamują biosyntezę ergosterolu, niezbędnego składnika błony komórkowej grzybów. Jednak każdy z tych leków charakteryzuje się innym, specyficznym punktem inhibicji (Ryc.1.). Wpływa to zarówno na skuteczność jak i działanie niepożądane tych leków [10, 11].
Acetylo CoA ( HMG CoA BIFONAZOL ( ( ( HMG CoA REDUKTAZA Kwas mewalonowy ( Skwalen
ALLILOAMINY
( ( ( EPOKSYDAZA SKWALENOWA Lanosterol AZOLE ( ( ( 14?-DEMETYLAZA 14 demetylolanosterol MORFOLINY ( ( ( ?14-REDUKTAZA Fekosterol MORFOLINY ( ( ( ?8??7 IZOMERAZA Episterol ( ERGOSTEROL Ryc. 1. Miejsca działania leków przeciwgrzybiczych w procesie syntezy ergosterolu
LEKI IMIDAZOLOWE
Mikonazol był pierwszym przedstawicielem grupy imidazoli, a także pierwszym lekiem o tak szerokim spektrum: dermatofity, grzyby drożdżopodobne, bakterie G (+): paciorkowce i gronkowce. Lek okazał się skuteczny u pacjentek z drożdżycą pochwy, które uprzednio bez powodzenia leczone były nystatyną, natamycyną i fioletem gencjany. Mikonazol może być stosowany w drożdżycy pochwy u ciężarnych. Czas leczenia 14 dni. W przypadkach dermatofitoz lek ten szybko eliminuje świąd i stan zapalny.
Bifonazol w odróżnieniu od innych azoli hamuje syntezę ergosterolu na dwóch różnych poziomach: poprzez inhibicję HMG-CoA reduktazy oraz charakterystyczne dla azoli hamowanie na etapie przejścia lanosterolu w demetylolanosterol (inhibicja C-14 demetylazy). Wykazuje działanie grzybobójcze skierowane przeciw dermatofitom, a w stosunku do drożdżaków grzybostatyczne. Ponadto lek ten działa przeciwzapalnie poprzez hamowanie syntezy leukotrienów przez leukocyty.
Flutrimazol wykazuje również działanie przeciwzapalne porównywalne z działaniem NLPZ, hamując produkcję leukotrienów i prostaglandyn. Może być stosowany w infekcjach przebiegających z dużym stanem zapalnym, jak również w łojotokowym zapaleniu skóry [17, 18].
MORFOLINY
Amorolfina (Loceryl) posiada działanie fugostatyczne i fungobójcze w stosunku do dermatofitów i grzybów drożdżopodobnych i pleśni. Objawy niepożądane: miejscowo rzadko może pojawiać się zaczerwienienie, rumień, świąd i złuszczanie. Stosowana jest w postaci lakieru jeden raz w tygodniu w grzybicy paznokci. W leczeniu skojarzonym poprawia skuteczność leczenia zaawansowanych postaci zakażeń paznokci [19, 20].
HYDROKSYPIRYDYNON
Cyclopiroks (BatrafenR) charakteryzuje się szerokim spektrum działania na dermatofity, grzyby drożdżopodobne, Actinomycetes, Eumycetes, a także na bakterie gram (+) i gram (-).
1. Lek posiada właściwości przeciwzapalne hamując syntezę prostaglandyn oraz leukotrienów. Preparat w postaci 1% kremu lub roztworu stosuje się 2 lub 3 razy dziennie (ok. 2 tygodnie). W grzybicy paznokci lek stosuje się codziennie w postaci 8% lakieru. [21] Podobnie jak w przypadku amorolfiny, w zaawansowanej grzybicy paznokci należy stosować leczenie skojarzone (lakier wraz z terapią ogólną).
ALLILOAMINY
Terbinafina (Lamisil) w kremie, żelu i płynie do stosowania zewnętrznego w dermatofitozach i w łupieżu pstrym. Preparat stosuje się 1 lub 2 razy dziennie przez okres 1-2 tygodni.
Naftifina (Exoderil), lek stosowany jedynie zewnętrznie w postaci kremu. Wykazuje nieco większe od terbinafiny spektrum działania: dermatofity, pleśnie, grzyby drożdżopodobne, bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne. Dawkowanie: raz dziennie przez okres 2 tygodni.
LECZENIE OGÓLNE
Leczenie ogólne posiada wiele przewag ale niesie też ryzyko objawów niepożądanych. Pacjentowi łatwiej jest przyjmować lek doustny niż aplikować preparaty miejscowe i dlatego często wybiera ten rodzaj terapii [22]. Przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu leczenia ogólnego g.p. należy uwzględnić następujące czynniki: obraz kliniczny grzybicy (tab. VII), wiek pacjenta, ciążę, karmienie piersią, czynność metaboliczną wątroby, czynność wydalniczą nerek, zaburzenia immunologiczne i hematologiczne, alkoholizm, inne choroby współistniejące oraz stosowane przez pacjenta leki.
Tabela VII. Wskazania do leczenia ogólnego
o Grzybice paznokci i skóry owłosionej
o Infekcje zajmujące duże powierzchnie skóry
o Zaburzenia odporności immunologicznej
o Słaba penetracja preparatu miejscowego do ognisk infekcji
o Przetrwałe ogniska infekcyjne
o Przewlekłe drożdżyce śluzówkowo-skórne
Przy wyborze leku do stosowania ogólnego należy kierować się jego aktywnością przeciwgrzybiczą (tab. VIII), właściwościami farmakokinetycznymi, możliwością wystąpienia objawów niepożądanych oraz interakcji z innymi lekami.
Tabela VIII. Aktywność przeciwgrzybicza leków do stosowania ogólnego
Nazwa leku Dermatofity Candida Pleśnie Itrakonazol (OrungalT) + + + Flukonazol (DiflucanR) + + ? Terbinafina (LamisilR) + +/- +/-
LEKI TRIAZOLOWE
Obecnie w użyciu klinicznym istnieją dwie doustne pochodne tych leków: itrakonazol i flukonazol. Posiadają ten sam mechanizm działania co imidazole, poprzez hamowanie demetylacji lanosterolu.
ITRAKONAZOL
Itrakonazol (OrungalT) jest triazolem o najszerszym spektrum działania (kandydozy, Malassezia spp., dermatofity, Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis). Itrakonazol dociera do paznokcia poprzez macierz i łożysko. Stężenie terapeutyczne leku w dystalnej części paznokcia pojawia się w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia i pozostaje tam 9 miesięcy po zakończeniu terapii. W przeciwieństwie do paznokci, poziom leku w surowicy jest niewykrywalny tydzień po przerwaniu leczenia. Ponieważ itrakonazol szybko i łatwo penetruje do skóry i paznokci oraz posiada zdolność do pozostawania w tkankach w stężeniu terapeutycznym], możliwe jest jego stosowanie w tzw. „terapii pulsowej”. Leczenie grzybicy paznokci stóp składa się z trzech tygodniowych pulsów (400 mg/dzień – 2 kapsułki rano i 2 kapsułki wieczorem po posiłkach) (tab.IX). Pulsy są oddzielone trzytygodniowymi przerwami, w czasie których pacjent nie przyjmuje leku. W leczeniu grzybicy paznokci rąk stosuje się tylko dwa pulsy. Infekcje skóry gładkiej mogą być leczone jednym pulsem itrakonazolu w dawce 200 mg/dzień (1 kapsułka rano i 1 wieczorem). Terapia pulsowa oferuje pacjentom możliwość łatwiejszego dawkowania leku, redukuje ekspozycję na lek, zmniejsza koszt leczenia [23] i obniża możliwość wystąpienia objawów niepożądanych ponieważ stosowana dawka leku jest mniejsza niż w leczeniu ciągłym [24, 25]. Dawka leku i czas leczenia mogą być w tej terapii indywidualnie modyfikowane w zależności od obrazu klinicznego infekcji, a także wieku i wagi pacjenta.
Tabela IX. Dawkowanie itrakonazolu
Rodzaj grzybicy Dawka leku Czas leczenia Grzybica paznokci stóp 400 mg/dz 3 pulsy
Grzybica paznokci rąk 400 mg/dz 2 pulsy Grzybica skóry gładkiej/ międzypalcowa stóp 200 mg/dz 7 dni (1 puls) Grzybica złuszczająca stóp 400 mg/dz 7 dni (1 puls) Łupież pstry 200 mg/dz 7 dni (1 puls) Grzybica skóry owłosionej 2-4 mg/kg/dz lub
5 mg/kg/dz w pulsach 4-6 tyg.
2-3 pulsy Przewlekła kandydoza 100 mg 3-12 tyg. Kandydoza j. ustnej 100-200 mg 15 dni Kandydoza pochwy 200 mg 3 dni
Itrakonazol jest przeciwwskazany u kobiet ciężarnych. U kobiet w okresie rozrodczym, podczas leczenia i miesiąc po zakończeniu terapii zalecane jest stosowanie antykoncepcji.
Leki zwiększające aktywność enzymów wątrobowych takie jak ryfampicyna, fenytoina, izoniazyd, karbamazepina i fenobarbital mogą obniżać poziom stężenia itrakonazolu, prowadząc do niepowodzenia w leczeniu grzybicy. Itrakonazol hamując metabolizm niektórych leków może podwyższać ich poziom. Podczas leczenia itrakonazolem nie należy stosować terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, triazolamu, doustnej postaci midazolamu, chinidyny, pimozydu, inhibitorów reduktazy HMG-CoA (simwastatyny I lowastatyny). Należy monitorować stężenia I ewentualnie zmniejszyć dawki doustnych leków przeciwzakrzepowych, inhibitorów proteazy wirusa HIV (ritonawir, indinavir, sakwinawir), leków przeciwnowotworowych (alkaloidy winka, busulfan, docetaksel, trimetreksat), blokerów kanału wapniowego (dihydropirydyna, werapamil), środków immunosupresyjnych (CyA, takrolimus, rapamycyna), a także innych leków (digoksyna, karbamazepina, buspiron, alfentanyl, alprazolam, metyloprednizolon, ryfabutyna, midazolam iv.) [26, 27, 28, 29, 30].
FLUKONAZOL
Zamiana grupy imidazolowej na podwójną triazolową (bis-triazol) daje zwiększoną aktywność przeciwgrzybiczą (kandydozy, dermatofitozy, kryptokokozy, kokcidioidomikozy) i większą odporność na degradację metaboliczną. Flukonazol (DiflucanR) jest wysoce selektywnym inhibitorem grzybiczego CYP-450. Nawet w dawkach 200 – 400 mg nie wpływa na syntezę androgenów i rzadko wywołuje objawy niepożądane. Badania wykazały dobrą absorpcję flukonazolu z przewodu pokarmowego, niezależną od pożywienia i pH. Spośród innych leków azolowych wyróżnia go rozpuszczalność w wodzie. Już po 3 h od rozpoczęcia leczenia lek wykrywany jest w skórze, a po 2 tygodniach w płytkach paznokciowych. Możliwość leczenia grzybicy paznokci za pomocą tzw. „terapii przerywanej” ze stosowaniem leku 1 raz w tygodniu, wynika z właściwości kinetycznych flukonazolu. Dawkowanie flukonazolu w powierzchownych infekcjach grzybiczych przedstawiono w tabeli X [31, 32, 33, 34, 35, 36].
Tabela X. Dawkowanie flukonazolu
Rodzaj grzybicy Dawka leku Czas leczenia Grzybica skóry gładkiej/ pachwinowa/stóp 150 mg/tydz. 4 tyg. Grzybica skóry owłosionej 2-5 mg/kg/dz. lub 8 mg/kg/tydz. 2-3 miesiące Łupież pstry 400 mg jednorazowo Grzybica paznokci stóp 150-300 mg/tydz. 12 miesięcy Grzybica paznokci rąk 150-300 mg/tydz. 6 miesięcy Przewlekła drożdżyca 50 mg/dz. 10 dni Drożdżyca pochwy 150 mg jednorazowo
ALLILOAMINY: TERBINAFINA
Terbinafina (LamisilR) należy do grupy alliloamin i jest stosowana w leczeniu zakażeń wywołanych przez dermatofity. W zakażeniach wywoływanych przez Candida albicans i pleśnie chorobotwórcze lek ten okazał się mniej skuteczny. Odsetek wyleczeń zakażeń wywołanych przez Scopulariopsis brevicaulis jest mniejszy niż to można było przypuszczać na podstawie badań in vitro. Ze względu na potwierdzoną mniejszą skuteczność terbinafiny w leczeniu zakażeń wywołanych przez Candida spp. sugeruje się konieczność zwiększenia dawki leku (do 500 mg/d) i wydłużenie okresu terapii do 48 tygodni. Mechanizm działania leku polega na hamowaniu epoksydazy skwalenowej co prowadzi do akumulacji skwalenu oraz niedoboru ergosterolu. W reakcji tej nie bierze udziału CYP-450. Skwalen gromadzi się w wakuolach w obrębie cytoplazmy, działając toksycznie na komórkę grzyba. In vitro wykazano, iż nawet małe dawki skwalenu powodują uszkodzenie błony komórkowej i utratę hydrolaz – enzymów syntetyzowanych przez dermatofity. Terbinafina hamuje 3 ważne etapy inwazji grzybiczej: przyleganie, kiełkowanie i penetrację strzępek grzybów w głąb keratyny. Lek osiąga wysokie stężenie w warstwie rogowej naskórka, łoju i włosach. Terbinafina jest metabolizowana w wątrobie. Około 80% dawki doustnej leku jest wydalana w formie zmetabolizowanej wraz z moczem, a choroby nerek zaburzają wydalanie leku. Lek dociera do dystalnej części paznokcia w czasie od 1 tygodnia do średnio 7.8 tygodni. Poziom leczniczy leku w paznokciach może utrzymywać się jeszcze 2 – 3 miesiące po zakończeniu terapii. Obecność terbinafiny w osoczu utrzymuje się 8 tygodni od zakończenia terapii. Dzięki kinetyce leku czas leczenia grzybicy paznokci skrócono do 6-12 tygodni ciągłej terapii. Terbinafina jest dobrze tolerowana przez pacjentów rzadko wywołując objawy niepożądane i może być stosowana przez dzieci [37, 38, 39, 40, 41, 42].
LECZENIE SKOJARZONE
W przypadkach przewlekłych, rozległych i rozsianych zmian grzybiczych, a zwłaszcza w zaawansowanej grzybicy paznokci zalecana jest terapia skojarzona lekami miejscowymi i ogólnymi.
Tabela XI. Kryteria wyleczenia grzybicy
Wyleczenie mikologiczne = Negatywne badanie bezpośrednie KOH i negatywny wynik hodowli Wyleczenie kliniczne = Całkowite ustąpienie wszystkich zmian i objawów chorobowych Wyleczenie całkowite = wyleczenie mikologiczne + wyleczenie kliniczne Leczenie efektywne = częściowa poprawa kliniczna + wyleczenie mikologiczne
WSPÓŁPRACA Z PACJENTEM
Dokładna instrukcja dotycząca sposobu stosowania leków to nieodzowny warunek sukcesu terapeutycznego (tab.XI). Ważnym aspektem terapii mikologicznej jest doświadczenie w technice komunikacji z pacjentem i przekonanie go o konieczności leczenia i kontroli mikologicznej przed jego zakończeniem.
Stosowanie preparatu kilka razy dziennie jest dla pacjentów często zbyt skomplikowane. W takich przypadkach wygodniej jest zastosować lek jeden raz dziennie. Trudno jest wyjaśnić przyczyny niestosowania się do zaleceń lekarskich. Mogą odgrywać tu rolę: zaniepokojenie, brak motywacji, zły stosunek pacjenta do lekarza i choroby, a także inne czynniki, jak np. warunki socjalne i cena leku [23]. Edukacja pacjentów stanowi ważny element prawidłowej terapii grzybic. Pacjenci powinni zostać powiadomieni, iż g.p. są przewlekłymi chorobami zakaźnymi, które mogą łatwo nawracać, nawet po całkowitym wyleczeniu. Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwość łatwego przenoszenia infekcji na członków najbliższej rodziny. Dezynfekcja obuwia i odzieży, oraz profilaktyka mogą zapobiec nawrotom i przewlekłemu charakterowi schorzenia. Konieczne jest krótkie obcinanie paznokci, noszenie wygodnego i przewiewnego obuwia, a także bawełnianych lub wełnianych skarpet. Należy unikać chodzenia boso w miejscach, w których stężenie zarodników grzybów chorobotwórczych jest szczególnie wysokie jak np. publiczne kąpieliska, hotele, sanatoria itp.
Reasumując, warunkiem skutecznej i bezpiecznej terapii grzybic jest właściwe rozpoznanie mikologiczne, znajomość właściwości farmakologicznych leku i współpraca z pacjentem.
PIŚMIENNICTWO
1. Kaczmarek J., Bocheńska-Marciniak M.: Grzyby i ich udział w chorobach alergicznych. Terapia Alergologia 2002, 119, 47-53.
2. Horner W.E., Helbling A., Salvaggio J.E. i wsp.: Fungal allergens. Clin.Microbiol.Rev. 1995, 8(2) 161-179.
3. Braham C., Ezzine Sebai N., Arrese J.E. i wsp.: Il y a sports et spores. Le pied, ses mycoses et onychomycoses. Rev. Med. Liege 2001, 56 (11), 773-776.
4. Lacroix C., Baspeyras M., de La Salmoniere P. i wsp.: Tinea pedis In european marathon runners. JEADV 2002,16,139-142.
5. Hay R.J., Robles W., Midgley G. i wsp.: Tinea capitis in Europe: new perspective on an old problem. JEADV 2001, 15, 229-233.
6. Rinaldi M.G.:Dermatophytosis: Epidemiological and microbiological update. J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 43 (5), 120-124.
7. Scheynius A., Johansson C., Eva Buentke E. i wsp.: Atopic Eczema/Dermatitis Syndrome and Malassezia Int. Arch. Allergy Immunol. 2002,127,3,161-169.
8. Lindborg M., Magnusson C.G.M., Zargari A. i wsp.: Selective cloning of allergens from the skin colonizing yeast Malassezia furfur by phage surface display technology. J.Invest.Dermatol. 1999,113,156-161.
9. Korting H.C., Schaller M.: Neue Entwicklungen in der medizinischen Mykologie. Hautarzt. 2001.52: 91-97.
10. Gupta A.K., Sauder D.N., Shear N.H.: Antifungal agents: an overview. Part I. J. Am. Acad. Dermatol. 1994, 30, 677-698.
11. Gupta A.K., Sauder D.N., Shear N.H.: Antifungal agents: an overview. Part II. J. Am. Acad. Dermatol. 1994, 30, 911-933.
12. Rich P. Onychomycosis and tinea pedis in patients with diabetes. J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 43, S130-S134.
13. Korting H.C., Zienicke H.: Dermatophytes as occupational dermatoses in industralized countries. Report on two cases from Munich. mycoses 1989, 33, 86-89.
14. Krajewska-Kułak E., Niczyporuk W.: Dermatoftozy imitujące inne schorzenia skóry Mikol.Lek. 1999, 6 (2), 107-111.
15. Brennan B., Leyden J. J.: Overview of topical therapy for common superficial fungal infections and the role of new topical agents. J. Am. Acad. Dermatol. 1997, 36, S3-S8.
16. Drake L.A., Dinehart S.M., Farmer E.R. i wsp.: Guidelines of care for superficial mycotic infections of the skin: Tinea corporis, tinea cruris, tinea faciei, tinea manuum, and tinea pedis. J. Am. Acad. Dermatol. 1996, 34, 282-286.
17. Ploter-Niezgoda E., Baran E.: Flutrimazol – ocena właściwości farmakologicznych i klinicznych. Mikol.Lek. 2002, 9(1), 41-44.
18. Merlos.M., Verticat M.L, Garcia-Rafaanell J. i wsp.: Topical antiinflammatory properties of flutrimazole, a New imidazole antifungal agent. Inflamm. Res. 1996, 45, 20-25.
19. Baran R., Feuilhade M., Datry A. i wsp.: A randomized trial of amorolfine 5% solution nail lacquer combined with oral terbinafine comared with terbinafine alone in the treatment of dermatophytic toenail onychomycoses affecting the matrix region. Br. J. Dermatol. 2000, 142, 1177-1183.
20. Lecha M.: Amorolfine and itraconazole combination for severe toenail onychomycosis; results o fan open randomized trial in Spain. Br.J.Dermatol. 2001, 145 (supl.60), 21-26.
21. Baran R.: Ciclopirox nail lacquer: The first prescription topical therapy for onychomycosis-Introduction. J.Am. Acad. Dermatol. 2000, 43, 555-556.
22. Stier D.M., Gauss D., Joseph W.S. i wsp.: Patient satisfaction with oral versus nonoral therapeutic approaches in onychomycosis. J.Am.Podiatr. Med.Assoc. 2001, 91 (10), 521-527.
23. Nowicki R., Jakubczyk M.: Analiza farmakoekonomiczna doustnego leczenia grzybicy paznokci stóp w Polsce. Przegl.Dermatol. 2002, 89, 95-104.
24. Arrese J.E., Pierard-Franchimont C., Pierard G.E.: Facing up to the diagnostic uncertainly and management of onychomycoses. Int.J.Dermatol. 1999, 38 (supl.2), 1-6.
25. Gupta A.K, Chwetzoff E., Del Rosso J. i wsp.: Hepatic safety of itraconazole. J. Cutan. Med. Surg. 2002, Apr 15.
26. DeCroix J.: Tinea pedis (moccasin-type) treated with itraconazole. Int. J. Dermatol. 1995, 34, 122-124.
27. De Doncker P., Gupta A.K., Marynissen G. i wsp.: Itraconazole pulse therapy for onychomycosis and dermatomycoses: An overview. J. Am. Acad. Dermatol. 1997, 37 (6), 969-974.
28. Gupta A.K., Lambert J.,Revuz J. i wsp.: Update on the safety of itraconazole pulse therapy in onychomycosis and dermatomycoses. Eur.J.Dermatol. 2001. 11: 6-11.
29. Gupta AK, De Doncker P, Heremans A. i wsp.: Itraconazole for the treatment of tinea pedis: a dosage of 400 mg/day given for 1 week is similar in efficacy to 100 or 200 mg/day given for 2 to 4 weeks. J. Am. Acad. Dermatol. 1997, 36,789-792.
30. Pariser D.M., Pariser R.J., Ruoff G. i wsp.: Double-blind comparison of itraconazole in the treatment of tinea corporis and tinea cruris. J. Am. Acad. Dermatol. 1994, 31, 232-234.
31. Del Aguila R., Montero Gui F., Robles M. i wsp.: Once-weekly oral doses of fluconazole 150 mg in the treatment of tinea pedis. Clin. Exp. Dermatol. 1992, 17, 402-406.
32. Drake L., Babel D., Stewart D.M. i wsp.:Once-weekly fluconazole (150, 300, or 450 mg) in the treatment of distal subungual onychomycosis of the fingernail. J. Am. Acad. Dermatol. 1998, 38, S87-S94.
33. Hay R.J.:Diagnosis and management of tinea capitis. Mosby-Wolf Medical Communications, London 1999, 61-71.
34. Ling M.R., Swinyer L.J., Jarratt M.T. i wsp.: Once-weekly fluconazole (450 mg) for 4, 6, or 9 months of treatment for distal subungual onychomycosis of the toenail. J. Am. Acad. Dermatol. 1998, 38, S95-S102. Scher R.K., Breneman D., Rich P. i wsp.: Once-weekly fluconazole (150, 300, or 450 mg) in the treatment of distal subungual onychomycosis of the toenail. J. Am. Acad. Dermatol. 1998, 38, S77-S86.
35. Scher R.K., Breneman D., Rich P. i wsp.: Once-weekly fluconazole (150, 300, or 450 mg) in the treatment of distal subungual onychomycosis of the toenail. J. Am. Acad. Dermatol. 1998, 38, S77-S86.
36. Stary A., Sarnow E.: Fluconazole in the treatment of tinea corporis and tinea cruris. Dermatology 1998, 196, 237-241.
37. Jones T.C.: Overview of the use terbinafine (LamisilR) in children. Br. J. Dermatol. 1995, 132, 683-689.
38. Evans E.G.V., Sigurgeirsson B.: Double blind, randomised study of continuous terbinafine compared with intermittent itraconazole in treatment of toenail onychomycosis. B.M.J. 1999, 18, 1031-1035.
39. Finlay A.Y.: Global overview of Lamisil. Brit. J. Dermatol. 1994, 130, suppl. 43, 1-3.
40. White J.E., Perkins P.J., Evans E.G.V.: Successful 2-week treatment with terbinafine (LamisilR) for moccasin tinea pedis and tinea manuum. Br. J. Dermatol. 1991, 125, 260-262.
41. Savin R.C., Zaias N.: Treatment of chronic moccasin-type tinea pedis with terbinafine: a double-bind, placebo-controlled trial. J. Am. Acad. Dermatol. 1990, 23, 804-807.
42. Farag A., Taha M., Halim S.: One-week therapy with oral terbinafine in cases of tinea cruris/corporis. Br. J. Dermatol. 1994, 131, 684-686.